·综述·

    作者单位:430030 武汉, 华中科技大学

    同济医学院附属同济医院小儿外科(第一作

    者现在佛山市妇儿医院外科 528000)

    男性先天性尿道下裂病因与基因的研究进展

    唐华建 综述 袁继炎 审校

    尿道下裂是男性泌尿生殖系统最常

    见畸形之一 ,发病原因仍不清楚。近年

    来 ,由于外科技术和器械的进步 ,治疗效

    果明显改观 ,但同时也发现发生率有上

    升趋势[ 1 ]

    ,因此人们对尿道下裂的发病

    原因也更加关注。人们试图从分子学水

    平揭示先天性发育畸形疾病的发生 ,以

    便从其发生上进行干预。临床上尿道下

    裂常常是性别分化和发育异常综合征的

    一个表现 ,因此不少学者认为尿道下裂

    是一种不同程度的性别发育畸形 ,与性

    别分化和发育有关[ 2 ]。关于性别分化及

    外生殖器形成的分子生物学研究发展很

    快。本文就从基因和尿道下裂的发生作

    一综述。

    一、男性性别分化与尿道下裂

    人们在研究性分化和发育过程中 ,发现有些性逆转患儿 ,虽然临床上有睾

    丸发育 ,但外生殖器多表现有不同程度

    的尿道下裂 ,因此人们推测性别分化与

    尿道下裂的发生有一定关系[ 3 ]。目前研

    究与性别分化有关的基因很多 ,比较肯

    定的有 SRY基因、 SOX9 基因、 DAX1 基

    因、 WT1基因。

    1. SRY基因 SRY( sex determin2

    ing region on Y )基因位于 Y染色体上 ,只有一个外显子 ,长 850bp ,有一个多聚

    腺甘酸位点和两个转录起始点 ,其间是

    一个阅读框 ,可编码 204 个氨基酸的蛋

    白质 ,此蛋白质产物含有 HMG box

    DNA结合基序 ,能以一个序列特异的方

    式与 DNA 结合并使之弯曲 ,使 DNA 成

    环将远距离的启动子和调节位点接近 ,以便基因表达。目前认为它是人类睾丸

    决定因子( TDF)的最佳候选基因 ,决定

    原始性嵴发育为睾丸。Numabe等(Hum

    Genet ,1992 ,90 :2112214. )分析了 14 例

    46XX男性病例 ,8 例检出有 Y染色体和

    Y染色体性别决定区均没有尿道下裂;

    其余6 例中的5 例无 Y染色体的检出而

    均有尿道下裂 ,说明此组病例中尿道下

    裂与 Y染色体的性别决定区是有因果

    关系的。Domenice 等[ 4 ]

    认为 SRY基因

    的突变可以引起 46XY女性 ,也可以引

    起部分性腺功能不全导致尿道下裂和隐

    睾。周李等[ 5 ]

    收集了 23 例先天性尿道

    下裂患儿静脉血抽提 DNA检测 SRY基

    因未发现此基因突变 ,提示尿道下裂中

    SRY基因突变是少见的。刘国庆等[ 6 ]

    对 42 例先天性尿道下裂患儿进行 SRY

    基因的检测 ,发现 2 例有 SRY基因缺

    失 ,认为尿道下裂的发生可能与 SRY基

    因有关。SRY 基因在性别决定中的作

    用是肯定的 ,其缺失或突变与两性畸形

    具有相关联性 ,与尿道下裂的关系有待

    进一步研究。

    2. SOX基因家族 SOX基因(SRY 2

    type HMG box gene)是一个基因家族,目

    前人类及小鼠中发现的 SOX基因达 30

    多个,散布于整个基因组中,其编码产物

    为 SOX蛋白,在 HMG 2box 区与 SRY产

    物具有60 %以上的氨基酸序列相似。在

    两性发育中起重要作用。SOX9 基因定

    位于 17q 24. 3～25. 1区,长度 3934bp 含

    三个外显子和两个内含子。有证据表明

    SOX9基因在睾丸发育中表现为上调作

    用而在卵巢发育中无表现,它编码的

    SOX9蛋白与 SF 21 因子(steroidogenic fac2

    tor 1)共同调节人类 AMH(anti2mullerion

    hormone)基因的转录,而这是睾丸 Sertoli

    细胞的分化标志[7 ]。单纯 SOX9 基因缺

    陷如突变、平衡重组或缺失,能引起 CD

    综合征(Campomelic dysplasis)和 XY性逆

    转[8 ]。Huang等[9 ]

    研究了 1 例严重阴茎

    阴囊型尿道下裂的患儿,其核型为 46XX

    dup ( 17) ( q 23. 1 q 24. 3 ) / 46XX。通过

    FISH ( Fluorestrated in situ hybridization)

    证明 SOX9基因重复, 无 SRY基因,说明

    重复的 SOX9 基因可以引起 46XX患儿

    的性别分化异常,这是首例报告 SOX9基

    因重复引起 XX性逆转。尿道下裂是性

    逆转患儿的主要表现之一。目前认为它

    既是一个 CD基因参与胚胎时期骨形成

    和发育过程,又是一个常染色体上与性

    别发生分化相关的基因参与控制睾丸发

    育。目前 SOX基因族与单纯性尿道下裂

    发生的关系未见报道,但它确实为尿道

    下裂的发生提供了新的研究方向。对于

    严重的尿道下裂患儿,要想到性别发育

    和决定异常,尤其是性逆转,男性性逆转

    患儿由于缺乏正常的基因调控,外生殖

    器发育往往有阻滞表现,很大一部分表

    现为尿道下裂,尤其是严重的尿道下裂。

    3. DAX21 基 因 DAX21 基 因

    (dosage2sensitive sex2reversal adrenal hy2

    poplasia congenial critical region on the X

    chromosome gene 1)位于 Xp21是人类性

    反转的候选基因 ,该基因全长 8851bp ,两个外显子被一个3. 4 kb的内含子相

    隔。它编码一 470 个氨基酸的核酸蛋

    白 ,该蛋白与 DNA 结合并调节转录 ,动

    物试验提示 DAX21 基因可能在雄性发

    育起剂量敏感的抑制作用 ,而促进雌性

    发育。Bardoni等[ 10 ]

    证实 DAX21 基因重

    复可引起 XY性逆转 ,过量的 DAX21 基

    因抑制了雄性的发育。而 DAX21 基因

    突变、缺失可引起 X染色体相关联的先

    天性肾上腺发育不全和低促性腺激素性

    性功能减退症[ 11 ]。Nachtigal 等[ 12 ]

    研究

    表明 WT1基因编码蛋白2KTS异形体与

    SF21 因子具有相互作用与协同作用 ,DAX21 基因编码的蛋白能够直接和 SF2

    1 因子的配体结合域相互作用来拮抗这

    种协同作用。

    4. WT1基因 WT1 基因(Wilms’

    tumor repression gene) 位于 11p13 ,全长

    50 kb ,有 10 个外显子 ,其 RNA 编辑的

    蛋白质至少有 32 种不同的异构体 ,因此

    要确切知道 WT1 基因的功能是很困难

    的。它可以在人的原始性索、睾丸的

    255 中华小儿外科杂志2002 年12 月第23 卷第6 期 Chin J Pediat r Surg , December 2002 , Vol . 23 , No. 6

    ? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.Sertoli细胞、卵巢的粒层和上皮细胞中

    表达 ......